Page 44

Microsoft Word - chapter 0 v1 DB.doc

Chapter 3  in chemotaxis of leukocytes and increased adhesion of leukocytes to the endothelium  and increase in the permeability of the postcapillary venules.  Free radical chemistry is also initiated during ischemia. The activated leukocytes release  ROS in addition to more inflammatory mediators that in turn recruit more leukocytes  and cause further tissue damage. In the affected tissue, mitochondrial scavengers of O2‐ are depleted, and xanthine dehydrogenase is converted to xanthine oxidase. This leads  to formation of ROS in the mitochondria when oxygen is reintroduced at reperfusion.   The complement system is a well‐described component of IR injury. The complement  system is part of the innate immune system, and its activation during IR injury leads to  activation  of  C3  and  C5.  Complement  C3a  and  C5a  attract  and  activate  leucocytes,  while  others  promote  leucocyte‐endothelium  interaction  by  stimulation  of  the  adhesion  molecules.  Complement  activation  induces  mast  cell  degranulation  and  release  of  histamine  and  other  proinflammatory  mediators.  The  formation  of  complement membrane attack complexes damages cells’ membranes, leading to tissue  necrosis.  Therefore,  complement  inhibition  or  depletion  reduces  IR  injury  in  experimental studies.19‐22  Primary ischemia causes a series of molecular and structural changes, especially at the  level  of  the  endothelial  cells,  ultimately  leading  to  (1)  narrowed  capillary  diameters  caused  by  endothelial  swelling,  vasoconstriction,  and  interstitial  edema;  (2)  sequestration and activation of leucocytes; (3)endothelial dysfunction caused by failure  to  synthesize  vasodilators  and  degrade  vasoconstrictors;  (4)  cell‐transport‐impaired  function  with  intra‐  and  extracellular  accumulation  of  toxins;  and  (5)  production  of  proinflammatory  mediators.23‐26 Ischemia  is  thus  damaging  in  itself  and,  if  sustained  long enough, leads to tissue necrosis. Ischemia therefore, causes a tissue state that is  prone to further destruction once reperfusion occurs.27‐29  Reperfusion  Leucocyte‐endothelial interaction   The  main  event  at  the  start  of  reperfusion  is  the  massive  influx  of  neutrophils  by  chemotactic agents produced during the ischemia period. After reperfusion, the central  parts  of  the  flap  are  hyperemic,  whereas  the  distal  flap  perfusion  is  gradually  increased.15,30  Within  a  (free)  flap,  the  distal  part  of  the  flap  is  thus  exposed  to  prolonged  ischemia,  termed secondary  ischemia,  and  is more  severely  affected  by  IR  injury.   The  recruitment,  extravasation,  and  activation  of  neutrophils  lead  to  a  burst  of  ROS  species, adding to further oxidative damage to marginal parts of the flap.31 In the first  step,  the  leucocytes  bind  loosely  to  endothelium  through  the  coupling  of  surface  adhesion molecules. The most important binding molecules on the endothelium are the  42 


Microsoft Word - chapter 0 v1 DB.doc
To see the actual publication please follow the link above